Ngày 08 tháng 8 năm 1956, thầy Phó tế Phanxicô Xaviê Nguyễn Quang Sách được thụ phong linh mục tại Nha Trang bởi Giám mục Tông Tòa Giáo phận Nha Trang Paul Raymond Marie Marcel Piquet Lợi.[2] Sau khi được phong chức, vị tân linh mục được chọn làm linh mục phó giáo xứ Chánh tòa, Quy Nhơn.[2] Năm 1957, ông được giám mục giáo phận thuyên chuyển làm linh mục chánh xứ Phước Tường, Đà Nẵng.[2] Từ năm 1958, linh mục Sách là linh mục chánh xứ giáo xứ Thuận Yên, Quảng Nam.[2] và giáo xứ Lai Nghi, Quảng Nam.[2] Năm 1960, linh mục Sách được thuyên chuyển làm linh mục Chánh xứ giáo xứ Xuyên Quang, Quảng Nam.[2] Từ năm 1965 đến năm 1974, ông được bổ nhiệm làm linh mục Chánh xứ giáo xứ Phước Quang, Hòa Khánh, Đà Nẵng.[2] Sau đó, ông trở thành linh mục chánh xứ giáo xứ Thanh Đức, Đà Nẵng và quản xứ này đến khi được bổ nhiệm làm giám mục.[2]